Neue niedermolekulare Breitspektrum-Inhibitoren gegen zelluläre und virale Enzyme zur Blockade der Replikation von hämorrhagischen Fieberviren
Das Projekt D01 befasst sich mit zwei Ansätzen zur Entwicklung von Breitspektrum-Virustatika gegen neu auftretende Infektionen. Dieses chemiegetriebene Projekt verfolgt zwei unterschiedliche Ziele: Zum einen wollen wir nucleotidbasierte Inhibitoren gegen virale RNA-Polymerasen entwickeln, zum anderen werden wir niedermolekulare Inhibitoren gegen ein Enzym der Wirtszelle designen, das für die de-novo-Synthese von Pyrimidin-Nukleotiden essentiell ist.
Nukleosidanaloga wurden in der Vergangenheit als antivirale Wirkstoffe eingesetzt. Um antiviral wirksam zu sein, müssen solche Verbindungen in ihre Triphosphatform umgewandelt werden, die dann die virale Polymerase blockiert und damit die RNA-Replikation verhindert. Im Gegensatz zur bisherigen Medikamentenentwicklung werden wir Polymerase-Inhibitoren auf der Basis von Nucleosidtriphosphaten entwickeln, z. B. mit Hilfe der Kryo-EM-Mikroskopie. Potente Inhibitoren werden chemisch in lipophile Pronucleotide umgewandelt, um Membranpermeabilität für In-vitro- und In-vivo-Anwendungen zu ermöglichen.
Im Fall einer Virusinfektion werden große Mengen an natürlichen Nukleotiden benötigt. Die gezielte Blockierung des Enzyms DHODH durch kleine synthetische Moleküle sollte zu einem Mangel an Pyrimidinen im Nucleotidpool führen. Der Vorteil der Hemmung essentieller zellulärer Enzyme ist das geringe Risiko einer Resistenzentwicklung.
Zusammenfassend zielt dieses Projekt darauf ab, zwei wichtige Enzyme zu blockieren, und zwar entweder durch einzelne Wirkstoffe oder in Form eines neuen kombinierten Ansatzes, mit dem die Infektion durch „Disease X“ in Zukunft bekämpft werden kann.