29. Oktober 2026

Foto: Daniel Wilson, Max Berger

Antibiotikaresistenzen stellen eine der großen Herausforderungen der modernen Medizin dar. Die Entdeckung neuer Wirkstoffe mit bislang unbekannten Wirkmechanismen und ohne bestehende klinischen Resistenzen ist daher von zentraler Bedeutung. Natürliche Verbindungen aus Pilzen und Bakterien haben eine zentrale Bedeutung in der Entdeckung und Weiterentwicklung von Antibiotika. Allerdings werden zunehmend bereits charakterisierte Verbindungen erneut entdeckt. Die wiederholte Untersuchung bereits bekannter Naturstoffproduzenten stellt eine zentrale Herausforderung in der modernen Antibiotikaforschung dar. Um das Potenzial bekannter Mikroorganismen für die Entdeckung neuer Antibiotika dennoch auszuschöpfen, sind daher neue Ansätze zur Isolierung und Identifizierung bislang “übersehener” Naturstoffe erforderlich.

Im Rahmen der Forschungsarbeit der AG Wilson in Kollaboration mit der AG Wright an der McMaster University (Ontario, Kanda) und der AG Mankin an der University of Chicago Illinois wurde das neuartige Antibiotikum Manikomycin aus dem Bodenbakterium Streptomyces rimosus isoliert, das bereits als Produzent des bekannten Antibiotikums Oxytetracyclin bekannt ist. Manikomycin gehört zur Stoffklasse der zyklischen Depsipeptide und zeigt antibakterielle Aktivität gegen multiresistente Enterobakterien, darunter Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae. Mithilfe biochemischer, genetischer und struktureller Untersuchungen konnte der Wirkmechanismus des neuen Antibiotikums aufgeklärt werden. Dabei konnte gezeigt werden, dass Manikomycin an der E-Stelle der großen ribosomalen Untereinheit bindet und damit das erste potentielle Antibiotikum darstellt, dass diese Struktur am Ribosomen als Angriffspunkt nutzt. Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie konnte nicht nur die Bindungsstelle des Wirkstoffs identifiziert werden, sondern auch die molekularen Wechselwirkungen zwischen Wirkstoff und Zielstruktur im Detail aufgeklärt werden. Hochaufgelöste strukturelle Einblicke in solche Interaktionen, liefern eine wichtige Grundlage für das gezielte Design und die Weiterentwicklung von Antibiotika.

Das Ribosom ist für die Herstellung von Proteinen verantwortlich und stellt daher einen wichtigen Angriffspunkt zahlreicher Antibiotika dar. Während viele bekannte Wirkstoffe an bereits gut untersuchten Bereichen des Ribosoms angreifen, blockiert Manikomycin den Eintritt des 3′-Endes einer Transfer-RNA (tRNA) in die E-Stelle. Dadurch wird die Translokation behindert, ein essentieller Teilschritt der Proteinbiosynthese, bei dem sich die tRNAs und die zugehörige mRNA innerhalb des Ribosoms verschieben. Der neuartige Angriffspunkt erklärt zugleich, weshalb Manikomycin gegenüber bekannten Resistenzmechanismen unempfindlich ist, die Bakterien gegen klinisch eingesetzte, translationshemmende Antibiotika schützen. Die Ergebnisse eröffnen damit neue Perspektiven für die Erforschung bislang wenig genutzter Angriffspunkte des Ribosoms und für die Entwicklung zukünftiger Antibiotika. Bis zu einer möglichen therapeutischen Anwendung sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, insbesondere zur Verbesserung der pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffs.

Originalpublikation:

Kaur, M., Travin, D. Y., Berger, M. J. et al., A natural depsipeptide antibiotic binds the E-site of the bacterial ribosome, Nature 655, 737–746 (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10589-2