9. Oktober 2026

Foto: Prof. Wolfgang Maison, Dr. Lennart Spickschen

Pluvicto® ist seit Dezember 2022 für die Therapie fortgeschrittenen Prostatakrebs zugelassen. Der Wirkstoff basiert auf dem Targeting des tumorspezifischen Zinkproteins PSMA (Prostata-spezifisches Membranantigen). Pluvicto kombiniert das Grundgerüst PSMA-617 mit dem β-Strahler Lutetium-177 (Lu-177), wodurch eine besonders effiziente Eliminierung PSMA-exprimierender Tumorzellen ermöglicht wird. Dieser Therapieansatz wird auch als Radioliganden-Therapie bezeichnet. Trotz hoher Wirksamkeit bleibt eine zentrale Herausforderung ungelöst: Pluvicto® lagert sich nicht nur im Tumor, sondern auch in nicht Tumorgewebe wie der Niere und den Speicheldrüsen an. Die dadurch ausgelösten Gewebeschäden können die verabreichbare Dosis begrenzen – ein limitierender Faktor für den therapeutischen Einsatz.

Im Rahmen der Forschungsarbeit der AG Maison werden seit längerem neuartige PSMA-spezifische Wirkstoffe entwickelt, um genau diese Limitierung zu adressieren. Der Fokus liegt dabei auf molekularen Modifikationen, die die Wechselwirkung mit dem Tumormarker PSMA erhalten, unspezifische Interaktionen mit anderem Gewebe jedoch verhindern sollen.

Im klinisch eingesetzten Pluvicto® (PSMA-617) übernimmt ein Harnstoffmotiv die Funktion eines Zinkbinders in der Bindetasche von PSMA. In der vorliegenden Arbeit wurde dieses Bindemotiv gezielt verändert: Anstelle des Harnstoffs wurde ein Phosphinat eingeführt (GPI-617) und ein Fluorophor (Cy5) konjugiert während der übrige Molekülaufbau weitgehend unverändert blieb. Die daraus resultierende neue Verbindung GPI-617 zeigte eine hohe Bindungsaffinität zu PSMA sowie eine spezifische Aufnahme in Prostatakrebszellen – nachgewiesen unter anderem durch Fluoreszenzmikroskopie.

Ein entscheidender Effekt der Substitution hin zum Phosphinat ist die erhöhte Polarität von GPI-617. Diese führt in vivo, untersucht im Tumor-Xenograft-Mausmodell, zu einer deutlich veränderten Biodistribution gegenüber PSMA-617: Während die Aufnahme des Wirkstoffes in den Tumor erhalten bleibt, ist die Retention in sonstigem Gewebe und Organen stark reduziert. Besonders auffällig war die sehr niedrige Retention von GPI-617 in Speicheldrüsen und Niere – genau jene Organe, in denen sich Pluvicto® unerwünscht anreichert.

Die Resultate machen GPI-617 zu einem vielversprechenden Kandidaten für die Entwicklung von PSMA-Radioliganden mit verbesserter Biodistribution. Die Kombination aus hoher PSMA-Affinität, spezifischer Zellaufnahme und verbesserter Verteilung im Organismus könnte dazu beitragen, die Sicherheit und Wirksamkeit zukünftiger Therapien mit PSMA-targeted Radioliganden zu verbessern.

Originalpublikation:

F. V. Spickschen, S. Kerpa, T. Titko, R. Thünauer, J. M. Van Wazer, A. Fears, A. Cao, M. D. Silva, D. L. J. Thorek, E. Oetjen, W. Maison, Phosphinate or Urea? Synthesis and Biological Evaluation of Prostate Specific Membrane Antigen-Targeted Fluorophores With Different Zinc-Binding Motif, ChemMedChem 2026, 21, e70320. DOI: 10.1002/cmdc.70320