Maßgeschneiderte Wirkstoffe überlisten Krankenhauskeime

11. Mai 2016

Foto: UHH Betzel

Das Enzym ThiM bildet ein Trimer.

Hamburger Forscher haben gemeinsam mit Kollegen aus Brasilien und China an DESYs Röntgenlichtquellen einen vielversprechenden Weg entwickelt um antibiotikaresistente Krankenhauskeime zu überlisten.

Statt diese sogenannten MRSA-Bakterien direkt zu attackieren,
greifen die Wissenschaftler in einen für den Krankheitserreger
lebenswichtigen Stoffwechselzyklus ein. Dadurch stellt das
Bakteriumeine nutzlose Variante des Vitamins B1 her. Ohne
funktionierendes Vitamin B1 geht der Erreger zugrunde. Das
Team um Prof. Christian Betzel von der Universität Hamburg
und Prof. Carsten Wrenger von der Universität Sao Paulo stellt
seine Arbeit im Fachblatt "Scientific Reports" vor. Antibiotikaresistenzen sind ein wachsendes Gesundheits-
problem. Immer mehr Bakterienstämme werden unempfindlich für bestimmte Antibiotika - sie lernen, sich
auf die Attacken einzustellen, und entwickeln eine Immunität dagegen. Die wichtigste Waffe gegen
bakterielle Infektionen droht damit stumpf zu werden. Sogenannte Methicillin-resistente Staphylokokken
(MRSA) sind oft bereits gegen alle gängigen Antibiotika-Arten resistent und lassen sich nur noch mit Notfall-
und Reservewirkstoffen bekämpfen. Während MRSA zunächst nur in Krankenhäusern auftraten, wo
sich durch die Häufung von Keimen und Antibiotika leichter Resistenzen entwickeln können, werden
inzwischen MRSA-Infektionen auch außerhalb von Gesundheitseinrichtungen beobachtet.

Auf der Suche nach neuen Mitteln gegen die widerstandsfähigen Keime hat das Team um Betzel und Wrenger
einen neuen Weg eingeschlagen. „Klassische Wirkstoffe blockieren eine bestimmte Funktion des Bakteriums“,
erläutert Betzel. „Dann kann das Bakterium einen Weg um die Blockade herum entwickeln und wird dadurch
resistent gegen diesen Wirkstoff.“ Die Forscher greifen dagegen geschickt in den Vitamin-B1-Zyklus der
Staphylokokken ein, ohne diesen zu blockieren. Das Bakterium muss das lebenswichtige Vitamin selbst
herstellen. An den Messstationen des Europäischen Molekularbiologie-Labors EMBL bei DESY haben die
Wissenschaftler die Struktur eines daran beteiligten Enzyms atomgenau bestimmt. Die Wissenschaftler
„füttern“ dieses Enzym dann mit einer maßgeschneiderten, scheinbar nützlichen Zutat. Dieses sogenannte
Substrat ist jedoch gegenüber der natürlichen Variante ganz leicht verändert, so dass eine nutzlose Form des
Vitamins entsteht.

„Damit überlisten wir den Organismus“, erläutert Betzel. „Wir geben ihm etwas, von dem er glaubt, dass er es
benötigt – aber in leicht veränderter Form, so dass er letztlich nichts damit anfangen kann. Im Idealfall
bemerkt das Bakterium den Grund gar nicht, weil der Vitamin-B1-Zyklus ja weiter funktioniert.“ Das Vitamin
eignet sich dabei nach Ansicht der Forscher aus zwei Gründen besonders als Ansatzpunkt. „Der Vitamin-B1-
Zyklus ist sehr essenziell. Dazu gibt es kaum alternative Wege“, sagt Privatdozent Markus Perbandt von der
Universität Hamburg, Ko-Autor der Studie. Und zudem: „Menschen haben kein ähnliches Enzym. Das ist sehr
wichtig, um Kreuzreaktionen zu vermeiden.“

Doch wie muss das ideale Substrat genau aussehen, damit das Bakterium es auch annimmt? Dazu haben sich
die Forscher mit Hilfe der DESY-Röntgenlichtquellen die atomare Struktur der beteiligten Enzyme angeschaut.
„Am Vitamin-B1-Zyklus sind sechs Enzyme beteiligt. Vier davon sind bereits analysiert“, berichtet Betzel. „Am
interessantesten davon ist das Enzym namens ThiM. Bei dem Substrat, mit dem wir dieses Enzym 'füttern',
müssen wir nur zwei Atome verändern, um es nutzlos zu machen.“ ThiM ist ein sogenanntes Trimer. Das
bedeutet, dass sich jeweils drei ThiM-Moleküle zu einem Komplex zusammenlagern. „Dieses Trimer hat damit
drei aktive Zentren, die jeweils in den Grenzflächen der drei Moleküle liegen“, erläutert Betzel.

„Wenn man die Struktur der aktiven Zentren genau kennt, kann man gezielt ein nutzloses Substrat
entwickeln“, sagt Perbandt. Doch das Enzym soll nicht nur das falsche Substrat benutzen, es soll es dem
echten sogar vorziehen, das ihm ja ebenfalls zur Verfügung steht. Dafür machen die Forscher ihre Fälschung
chemisch attraktiver, indem sie gezielt bestimmte Molekülgruppen anhängen. „Wir legen dem Bakterium
quasi ein Stück Schokolade neben ein Stück trocken Brot“, sagt Betzel. „Das geht nur, wenn man die atomare
Struktur des angesprochenen Enzyms genau kennt.“ Mediziner nennen derartige Wirkstoffe Prodrugs.
Prodrugs entfalten erst durch die Verstoffwechselung in einem Organismus ihre Wirkung.

„Von ursprünglich zwölf Wirkstoff-Kandidaten haben sich drei als vielversprechend erwiesen“, berichtet
Perbandt. „Mit denen finden nun Tests in Zellkulturen statt.“ Ob dabei schließlich ein neues Medikament
entsteht, lässt sich noch nicht sagen. Doch der Ansatz, mit Hilfe der Kenntnis der atomgenauen Struktur
eines Biomoleküls einen Wirkstoff maßzuschneidern, eignet sich nicht nur für Mittel gegen MRSA. „Diese
neue Art der strukturbasierten Wirkstoffentwicklung ist zukünftig auch zur Bekämpfung anderer Erreger
vielversprechend“, sagt Perbandt. Und die Methode hat weitere Vorteile: „Die strukturbasierte Wirkstoff-
entwicklung spart nicht nur Geld, sondern auch eine ganze Menge Tierversuche.“

Fachveröffentlichung:

Structure of ThiM from Vitamin B1 biosynthetic pathway of Staphylococcus aureus – Insights into a novel
pro-drug approach addressing MRSA infections; Julia Drebes, Madeleine Künz, Björn Windshügel,
Alexey G. Kikhney, Ingrid B. Müller, Raphael J. Eberle, Dominik Oberthür, Huaixing Cang, Dmitri I. Svergun,
Markus Perbandt, Christian Betzel & Carsten Wrenger; „Scientific Reports“, 2016; DOI: 10.1038/srep22871