Nonsense suppressor tRNAs als Therapieansatz zur Behandlung von Mukoviszidose-Betroffenen mit Stopmutationen

6. September 2021, von Suki Albers

Foto: UHH / Albers

Beginnend ab dem 15.07.2021 wird das Projekt „tRNA-based approach to rescue nonsense CFTR mutations“ von Dr. Suki Albers aus der Biochemie durch die Mukoviszidose Institut gGmbH für zwei Jahre gefördert.

Das frühzeitige Auftreten von Stopcodons innerhalb der Messenger-RNA (mRNA) ist die Ursache für ca. 10% aller genetischen Erkrankungen. Während bei der Translation von Sense-Codons Aminosäuren eingebaut werden, werden Stopcodons durch Release-Faktoren erkannt, welche das Ende der Proteinsynthese signalisieren. Ein frühzeitiges Auftreten von Stopcodons führt daher zum Abbruch der Proteinsynthese und damit zur Synthese eines verkürzten, nicht-funktionellen Proteins. Transfer-RNAs (tRNAs) binden in der Regel Sense-Codons und dirigieren hiermit den Einbau einer spezifischen Aminosäure in die wachsende Polypeptidkette. tRNAs können jedoch modifiziert werden, dass sie Stopcodons lesen und es somit anstelle des Abbruchs der Proteinsynthese zu einem Einbau einer Aminosäure an der Position des Stopcodons kommt. Diese Nonsense-suppressor-tRNAs zeichnen sich bisher jedoch durch eine relativ geringe Effizienz im Durchlesen von Stopcodons aus. Ziel dieses Projektes ist es, tRNAs so zu optimieren, dass zum einen das Durchlesen von frühzeitigen Stopcodons maximiert wird, und zum anderen Off-target Effekte (d.h. das Durchlesen von natürlichen Stopcodons am Ende von mRNAs) minimiert werden. Diese tRNA-basierte Strategie ist eine mögliche neue Route für die Behandlung von Mukoviszidose-Patienten mit diesen seltenen Mutationen, für die es bisher an geeigneten Therapieansätzen mangelt.