Forschungsgebiete
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Reaktive Stickstoffspezies [1-3]
Von der therapeutisch wichtigsten Gruppe der NO-Pharmaka, den organischen
Nitraten, werden unterschiedliche Metabolisierungen (nichtenzymatisch und
enzymatisch, unter Beteiligung von Cytochrom P-450) diskutiert. Die aktiven
Zustände im P-450-Cyclus werden modellhaft mit einfachen Metallkomplexen
(Porphyrin- oder Salengerüst) imitiert. Weitere untersuchte Substanzen
sind Hydroxylamine, Furoxane, N-Nitrososydnonimine und leberspezifische
NO-Pharmaka.
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Gentoxizität von Stickstoffspezies
Es sollen aktive Stickstoffspezies in ihrer Reaktion mit biologischen
Zielmolekülen wie DNA- oder RNA-Teilstrukturen untersucht werden.
Diese Umsetzungen sollen mit bekannten Reaktionen von aktiven Sauerstoffspezies
mit DNA-Teilstrukturen verglichen werden.
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Reaktive Sauerstoffspezies und Cytochrom P-450 [4,5]
Reaktionen mit Singulett-Sauerstoff und aktiviertem Sauerstoff durch
Cobalt-Komplexe weisen deutliche Ähnlichkeiten auf. Andere wichtige
Bioelemente wie Eisen und Mangan zeigen trotz der Möglichkeit des
Einelektronen-Übergangs in dieser Reihe keine oder nur geringe Aktivitäten.
Es wurde ein Reaktions- und Aktivierungsmodell für Cobalt-Komplexe
in Gegenwart von Sauerstoff entwickelt, das ein Modell für Dioxygenasereaktionen
darstellt. Monooxygenasereaktionen spielen bei sehr vielen Metabolismusreaktionen
von Pharmaka und Fremdstoffen eine herausragende Rolle. Es wurde gezeigt,
daß solche biologischen Reaktionen in Gegenwart von Übergangsmetallkomplexen
imitiert werden. Dadurch werden potentielle Metaboliten synthetisiert und
mögliche Metabolitenwege und -muster von neuen Pharmaka unter Einschränkung
von Tierversuchen aufgezeigt.
Außerdem zeigt sich, daß Kohlenwasserstoffe mit biomimetischen
Reagenzsystemen dieser Art analytisch nachgewiesen werden können.
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Nachweisverfahren von Designer-Drogen im Speichel [6]
Im Augenblick sind nur wenige Tests für die Routineanalytik von
illegalen Drogen verfügbar, die bei Kontrollen im Straßenverkehr
angewendet werden können. Ein nichtinvasiver Test beruht auf der Verwendung
von Speichel als Körperflüssigkeit. Diese Tests werden in Kooperation
mit der Fa. Dräger, Lübeck von uns entwickelt, wobei auf Teststreifenbasis
mit einer ELISA-Technik gearbeitet wird.
Ausgewählte Veröffentlichungen
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[1] H.-J. Duchstein, S. Riederer, Ch. Erbach, Pharm. Unserer Zeit 1999,
28,197-207.
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[2] U. Riederer, H.-J. Duchstein, Chemistry of Reactive Nitrogen- and Oxygenspecies
with DNA-Substructures as Biological Targets Part 2, in "The Biology of
Nitric Oxide, Part 7" 1999, S. Moncada, L. Gustafsson, P. Wiklund
and E. A. Higgs, ed. Portland Press, London, im Druck
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[3] Ch. Erbach, S. Riederer, I. Runge, H.-J. Duchstein, Model reactions
for the Release of Nitric Oxide from NO-Donors under Reductive and Oxidative
Conditions – An Overview, in "The Biology of Nitric Oxide, Part 7" 1999,
S. Moncada, L. Gustafsson, P. Wiklund and E. A. Higgs, ed. Portland Press,
London, im Druck.
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[4] H.-J. Duchstein, H. J. Gurka, Arch. Pharm. (Weinheim)1992,
325,
129-146.
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[5] S. Hoffmann, H.-J. Duchstein, W. Bäther, DPMA, Aktenzeichen 199
12 380.2, (1999), „Biomimetisches Reagenzsystem und seine Verwendung".
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[6] J. Zimmermann, H.-J. Duchstein, K. Bierans, T. Wuske, R. Polzius, A.
Manns, Drugs of Abuse, Proceedings of the 37th Tiaft triennal meeting,
im
Druck.
Kooperationen
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Dräger AG, Lübeck
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Beiersdorf AG, Hamburg
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NicOx AG, Frankreich
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National Cancer Institute, USA
Arbeitsgruppenmitglieder
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Christine Bostedt
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Anja Faustein
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Susanne Hoffmann
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Isabell Runge
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Carola Schulte
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Jörg Zimmermann
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