Molekularen Mechanismen der Entgiftung als Grundlage für eine
strukturbasierte Wirkstoffentwicklung

Unter der Prämisse des strukturbasierten Inhibitordesigns beschäftigt sich ein Forschungsprojekt aus dem Bereich der strukturellen Infektionsbiologie mit Struktur-Funktions Analysen von Enzymen, welche massgeblich an der Regulation des oxidativen Stresses von Humanparasiten beteiligt sind.

Derzeit werden in diesem Kontext insbesondere Humanparasiten untersucht, die für Infektionskrankheiten wie z.B. Flußblindheit und Malaria verantwortlich sind. In Afrika sind derzeit ca. 18 Millionen Menschen von der Flussblindheit betroffen, die über den Erreger Onchocerca volvolus verbreitet wird. Ein weiteres Target sind ausgewählte Enzyme des Humanparasiten Plasmodium falciparum, dem Erreger der Malaria. Weltweit sind derzeit ca. 300-500 Millionen Malariainfektionen bekannt mit ca, 1.5-2.5 Millionen Todesfällen pro Jahr. Aufgrund der raschen Verbreitung von Resistenzen gegen vorhandene Wirkstoffe und des Fehlens von Impfstoffen steht die Forschung bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe heute vor großen Herausforderungen.

Eine Besonderheit von Onchocerca volvolus, Plasmodium falciparium als auch anderer Parasiten ist ihre Fähigkeit für längere Zeit im Wirt zu überleben. Dazu umgehen bzw. überlisten die Parasiten die Immunreaktion des Wirtes und setzen eine eine Reihe von wirkungsvollen Verteidigungsmechanismen und Strategien ein. Dabei spielen sogenannte Reparaturmechanismen und gesteuerte Entgiftungsreaktionen der Parasiten, die z.B. bei oxidativen Stress als Folge einer Immunantwort notwendig werden, eine zentrale Rolle. Die selektive und strukturbasierte Inhibition (structure-based-drug-design) von Enzymen, die insbesondere an glutathion-abhängigen Entgiftungsprozessen beteiligt sind, stellt heute einen aussichtsreichen Ansatzpunkt zur Entwicklung neuer Wirkstoffen dar und wird im Rahmen dieser Forschungsarbeiten durchgeführt.

Prostaglandin-Bindungsstelle (links) und Bindungsmodus (rechts) der OvGST1 aus O. volvulus.

1. Perbandt, M., Höppner, J.,Burmeister, C., Lüersen, K., Betzel, C., and Liebau, E. Structure of the extracellular Prostaglandin D Synthase from the human pathogenic parasite Onchocerca volvulus. J. Mol. Biol. 377(2), 501-511 (2008). [PubMed]
2. Liebau, E., De Maria, F., Burmeister, C., Perbandt, M., Turella, P., Antonini, G., Federici, G., Giansanti, F., Stella, L., Lo Bello, M., Caccuri, A.M., and Ricci, G. Cooperativity and pseudo-cooperativity in the glutathione S-transferase from Plasmodium falciparum. J. Biol. Chem. 280, 26121-26128 (2005). [PubMed]
3. Perbandt, M., Höppner, J., Betzel, C., Walter, R.D., and Liebau, E. Structure of the major cytosolic glutathione S-transferase from the parasitic nematode Onchocerca volvulus. J. Biol. Chem. 280, 12630-12636 (2005). [PubMed]
4. Perbandt, M., Burmeister, C., Walter, R.D, Betzel, C., and Liebau, E. Native and inhibited structure of a MU-class related glutathione S-transferase from Plasmodium falciparum. J. Biol. Chem. 279, 1336-1342 (2004). [PubMed]